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病例抢先看：T-DXd诊治一例HER2阳性晚期伴脑悠扬的患者，1周期达PR，PFS超24个月。

2020年胃癌居大众发病率第五位和死亡率第四位，其诊治濒临着诸多挑战[1]。尤其关于IV期胃癌患者而言，现存诊治有狡计仍不行称心其诊治需求，患者活命获益亟待普及。HER2是胃癌诊治的要津靶点，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期胃癌中展现出雅致的抗肿瘤活性。基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02沟通的蹙迫后果，T-DXd已在日本、好意思国、欧盟、韩国和新加坡等多个国度和地区获批用于诊治局部晚期或悠扬性HER2阳性胃或胃食管接壤处腺癌成东谈主患者，为晚期胃癌患者带来了新但愿。本次由山东第一医科大学附庸肿瘤病院徐敏培植共享一例T-DXd诊治HER2阳性晚期胃癌伴脑悠扬患者PFS跳动24个月的病例[2]，为T-DXd克服胃癌抗HER2诊治耐药性提供了临床依据。

病例先容

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病史：男性患者，49岁，IV期胃贲门腺癌（cT4N2M1），胃镜活检示HER2 IHC3+。

诊治流程：患者于2018年4月开动吸收曲妥珠单抗+FOLFOX一线诊治8周期，随后吸收曲妥珠单抗保管诊治，疗效评估为PR。2019年10月肝多发悠扬，二线仍吸收曲妥珠单抗+FOLFOX诊治1周期，后转为传统中药诊治。2020年5月，肝悠扬灶增多，于是三线吸收纳武利尤单抗+曲妥珠单抗诊治3周期，后出现吞咽贫瘠和局部深溃疡，诊治中止。2020年7月，肝悠扬灶扩大，疾病进展。2020年8月，肝悠扬灶病理露馅HER2 IHC3+，患者吸收四线吡咯替尼+紫杉醇化疗，同期行经肝动脉化疗栓塞术，共5次。2021年1月，出现多发淋奉迎悠扬和肝悠扬，五线吸收帕博利珠单抗+白卵白联接型紫杉醇化疗并采集放疗。

2021年4月，患者出现肝悠扬灶进展和新发脑悠扬，血液NGS检测露馅ERBB2基因扩增（图2A）。吸收6.4 mg/kg剂量T-DXd诊治，21天为1个周期，同期采集颅脑悠扬灶放疗，1周期后疗效评估为PR。由于发生3级骨髓阻拦和2级胃肠谈联系不良事件以及COVID-19大流行本领病院访视贫瘠，患者于2021年7月开动吸收5.4 mg/kg剂量，28天为1个周期的诊治。该有狡计捏续跳动一年，诊治本领疗效评估持久为PR，仅出现过1级间质性肺炎。可是，由于患者既往吸收过多线诊治，基础气象较差，后经评估因贫血加剧于2022年8月停用T-DXd。自2021年4月开动，患者的癌胚抗原（CEA）和糖类抗原（CA）19-9等生物记号物在T-DXd诊治后速即下落，并持久保捏在较低水平，2022年8月停药后也未见CEA和CA19-9水平高涨（图2B、2C）。2023年5月出现新发脑悠扬，PFS跳动24个月。

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图1. 患者诊治流程及T-DXd诊治前后影像学评估

图2. T-DXd诊治本领的基因检测律例和常见血清肿瘤生物记号物水平的变化。A：2021年4月血液NGS检测露馅ERBB2基因拷贝数加多（12.4）；B：CEA水平；C：CA19-9水平。

民众点评

跟着ToGA沟通初次阐明HER2阳性晚期胃癌不错从HER2靶向诊治中获益[3]，曲妥珠单抗采集化疗成为HER2阳性晚期胃癌一线行径诊治有狡计。后续十多年间，其他HER2靶向诊治药物以及曲妥珠单抗跨线诊治在HER2阳性晚期胃癌中的探索均以失败告终，HER2阳性晚期胃癌二线及以后尚无行径诊治有狡计，患者的临床获益卓绝有限，亟需龙套这一瓶颈。频年来，皇冠导航网新式ADC药物以其私有的载荷和超卓的旁不雅者效应在肿瘤诊治界限获得了令东谈主瞩狡计进展。其中，T-DXd在HER2阳性晚期胃癌诊治界限获得了要紧龙套，草创了晚期胃癌抗HER2 ADC药物诊治的新表情。

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DESTINY-Gastric01沟通是一项立地、多中心、怒放标签的II期沟通，主要部队评估了T-DXd与医师遴荐的化疗（伊立替康或紫杉醇）在既往吸收过≥2线诊治（包括曲妥珠单抗、5-FU和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。律例露馅，T-DXd组中经孤独中心评审委员会（ICR）评估的ORR为51.3%，化疗组仅为14.3%；T-DXd组的mPFS（5.6个月 vs 3.5个月）和mOS（12.5个月 vs 8.4个月）均权臣优于化疗组，且合座安全性雅致[4]。基于其权臣的活命获益和雅致的安全性，现在T-DXd已在日本、好意思国、欧盟、韩国和新加坡等多个国度和地区获批用于HER2阳性晚期胃癌的诊治。

图3. DESTINY-Gastric01沟通联想及主要部队律例

本病例患者为HER2阳性晚期胃癌伴多发肝悠扬且存在脑悠扬，吸收T-DXd诊治后获得了跳动24个月的PFS，且诊治本领合座耐受性雅致，从临床实践角度进一步考据了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的权臣疗效和安全性。

对DESTINY-Gastric01沟通主要部队进行的过青年物记号物分析露馅，不管血浆轮回肿瘤DNA（ctDNA）中ERBB2基因扩增水平怎样，T-DXd均有用，且在ERBB2基因拷贝数>6的患者中mOS高达21.2个月[5]。此外，II期HERALD沟通入组了ERBB2基因扩增的晚期实体瘤患者，其中包括2例胃癌患者，经T-DXd诊治后ORR达50%[6]。本病例中患者ERBB2基因拷贝数为12.4，经T-DXd诊治获得的持久获益与既往沟通律例一致，从真确天下角度反馈了ERBB2基因拷贝数可看成HER2阳性晚期胃癌疗效掂量的生物记号物。而况联系沟通露馅，血浆ctDNA检测HER2扩增与肿瘤组织活检律例的一致性跳动90%[7]，指示基于血浆ctDNA的评估大略看成一种替代检测智力，克服组织样本不可及的挑战，匡助患者细目能否吸收抗HER2诊治。

最终，国际米兰2-1逆转战胜佛罗伦萨，卫冕了意大利杯冠军，这也是蓝黑军团第九次夺得该项赛事冠军。

图4. DESTINY-Gastric01沟通主要部队血浆标本生物记号物分析律例

图5. HERALD沟通联想及疗效数据

值得防备的是，既往诊治在一定进度上可能影响了T-DXd的疗效。DESTINY-Gastric01沟通的另一项探索性分析评估了既往是否吸收过免疫查验点阻拦剂（ICI）诊治对T-DXd疗效的影响，律例标明，不管既往是否吸收ICI诊治，T-DXd的疗效获益均优于化疗组[8]。而该病例中患者在流程ICI诊治后对T-DXd推崇出积极的反应，这指示既往ICI诊治可能增强T-DXd的有用性。

另外，该患者存在脑悠扬，现在晚期胃癌伴脑悠扬患者的有用贬责濒临着要紧挑战。表面上像T-DXd这么的大分子药物穿透血脑樊篱（BBB）的可能性较低，但局部放疗和肿瘤侵袭的影响可能会改革BBB的通透性[9]。既往也有沟通标明T-DXd对脑悠扬患者的潜在获益[10]。可是关于T-DXd穿过BBB的机制以及放疗对其疗效的影响现在仍不明晰，翌日有必要连接探索HER2阳性胃癌伴脑悠扬的诊治政策。

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现在T-DXd依然在HER2阳性晚期胃癌中展现出超卓的疗效，与此同期也并未住手在其他瘤种中的探索，DESTINY-PanTumor02沟通进一步阐明了其在HER2抒发泛瘤种中权臣的抗肿瘤效果。该沟通评估了T-DXd诊治HER2抒发（IHC3+或IHC2+）肿瘤的疗效和安全性，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆谈癌、胰腺癌和其他肿瘤。在中位随访时间12.75个月时，合座东谈主群的ORR为37.1%，DoR为11.3个月，mPFS为6.9个月，mOS为13.4个月[11]。

图6. DESTINY-PanTumor02沟通联想及疗效数据

基于DESTINY-PanTumor02沟通获得的龙套性后果，2024年4月5日，好意思国FDA加快批准T-DXd用于诊治不可切除或悠扬性的HER2阳性实体瘤，进一步拓宽了抗HER2诊治的获益东谈主群。期待翌日有更多沟通数据公布，为更多患者带来但愿！

民众简介

徐 敏 培植

山东省肿瘤病院特需一病区主任

主任医师，肿瘤学博士

山东省抗癌协会精确诊治分会常务委员

山东省抗癌协会辐射诊治学分会委员

山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青委会委员

山东省医学会乳腺疾病多学科诊疗专委会委员

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山东省落索医学会肿瘤放疗专科委员会委员

好意思国俄亥俄州立大学概述癌症中心探问学者

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《中国临床案例后果数据库(CMCR)》审稿民众

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参考文件：

[1] Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2023 May;20(5):338-349.

[2] Zhang H, Xu M. Twenty-four-month Progression-free Survival in HER2-amplified Advanced Gastric Cancer with Brain Metastases after Trastuzumab Deruxtecan Treatment: A Case Report and Literature Review. Curr Cancer Drug Targets. 2024 Mar 8.

[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.

[4] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

[5] Shitara K, Bang Y, Iwasa S, et al. O-14 Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Gastric01, a randomized, phase 2, multicenter, open-label study in patients with HER2-positive or -low advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Ann. Oncol., 2021, 32, S224.

[6] Hiroya Taniguchi, Masataka Yagisawa, Taroh Satoh, et al. Tissue-agnostic efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in advanced solid tumors with HER2 amplification identified by plasma cell-free DNA (cfDNA) testing: Results from a phase 2 basket trial (HERALD/EPOC1806). JCO 41, 3014-3014(2023).

[7] Gao J, Wang H, Zang W, et al. Circulating tumor DNA functions as an alternative for tissue to overcome tumor heterogeneity in advanced gastric cancer. Cancer Sci. 2017 Sep;108(9):1881-1887.

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[8] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Exploratory analysis of the impact of prior immune checkpoint inhibitor (ICI) on trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) clinical outcomes and biomarkers (BM) in DESTINY-Gastric01 (DG-01), a randomized, phase 2, multicenter, open-label study in patients (pts) with HER2+ advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. 2022 ASCO. Abstract 322.

[9] Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs. 2007 Jan;18(1):23-8.

[10] Yoshida J, Sugiyama K, Satoh M, et al. Efficacy of trastuzumab deruxtecan in an advanced gastric cancer patient with brain metastasis. Curr Probl Cancer. 2021 Dec;45(6):100757.

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[11] Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: Primary analysis from the DESTINY-PanTumor02 (DP-02) study. 2023 ESMO. Abstract LBA34.

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